Tuyến tiền liệt là gì? Các công bố khoa học về Tuyến tiền liệt

Các liệu pháp hiện có cho ung thư tuyến tiền liệt tiêu diệt phần lớn các tế bào trong khối u. Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân sẽ phát triển thành bệnh không phụ thuộc androgen mà hiện tại chưa thể điều trị bằng các chiến lược điều trị hiện có. Hiện có ngày càng nhiều bằng chứng ở một số loại ác tính rằng các tế bào khối u được tổ chức theo một hệ thống phân cấp xuất phát từ những tế bào gốc hiếm hoi có trách nhiệm duy trì khối u. Chúng tôi báo cáo ở đây việc xác định và đặc trưng hóa một quần thể tế bào gốc ung thư từ các khối u tuyến tiền liệt ở người, những tế bào này sở hữu khả năng tự tái sinh đáng kể. Những tế bào này cũng có khả năng tái tạo các quần thể tế bào không clonogen với đặc điểm phân loại khác nhau, như receptor androgen và phosphatase acid tuyến tiền liệt. Các tế bào gốc ung thư có kiểu hình CD44+/α2β1hi/CD133+, và chúng tôi đã khai thác các dấu hiệu này để phân lập các tế bào từ một loạt các khối u tuyến tiền liệt với các mức độ Gleason và trạng thái di căn khác nhau. Khoảng 0.1% tế bào trong bất kỳ khối u nào biểu hiện kiểu hình này, và không có sự tương quan giữa số lượng tế bào CD44+/α2β1hi/CD133+ và độ ác tính của khối u. Việc xác định một loại tế bào gốc ung thư tuyến tiền liệt cung cấp một công cụ mạnh mẽ để điều tra quá trình hình thành khối u và phát triển các liệu pháp nhắm vào tế bào gốc.

Các bằng chứng ngày càng tăng khẳng định rằng trục tín hiệu CXCR4/CXCL12 đóng vai trò then chốt trong quá trình di căn tới các vị trí xa, chiếm hơn 90% các ca tử vong liên quan đến ung thư tuyến tiền liệt ở bệnh nhân. Do đó, các loại thuốc mới có khả năng giảm điều hòa trục CXCR4/CXCL12 có tiềm năng lớn trong việc điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn. Trong báo cáo này, chúng tôi đã thử nghiệm một tác nhân, axit ursolic (UA), về khả năng điều chỉnh biểu hiện CXCR4 trên các dòng tế bào ung thư tuyến tiền liệt và ức chế di căn in vivo trên mô hình u tuyến tiền liệt chuyển gen của chuột (TRAMP). Chúng tôi nhận thấy rằng UA đã giảm điều hòa biểu hiện CXCR4 trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt bất kể tình trạng HER2 của chúng trong cách phụ thuộc liều lượng và thời gian. Không có chất ức chế proteasome nào hoặc sự ổn định lysosomal có tác động đến sự giảm biểu hiện CXCR4 do UA gây ra. Khi khảo sát về các cơ chế phân tử, người ta thấy rằng sự giảm điều hòa CXCR4 là do sự điều hòa phiên mã như được chỉ ra qua việc giảm điều hòa biểu hiện mRNA, ức chế kích hoạt NF-κB và điều chỉnh hoạt động miễn dịch tiền kết dính cromatin. Sự ức chế biểu hiện CXCR4 bởi UA còn liên quan đến việc ức chế sự di chuyển và xâm lấn do CXCL12 gây ra trên các tế bào ung thư tuyến tiền liệt. Cuối cùng, chúng tôi cũng nhận thấy rằng điều trị bằng UA có thể ức chế di căn của ung thư tuyến tiền liệt đến các cơ quan xa, bao gồm phổi và gan và giảm biểu hiện CXCR4 trong các mô tuyến tiền liệt của chuột TRAMP. Tổng thể, các kết quả thực nghiệm của chúng tôi cho thấy rằng UA thể hiện tác dụng chống di căn thông qua việc ức chế biểu hiện CXCR4 trong ung thư tuyến tiền liệt cả in vitro và in vivo.

Các mô tuyến tiền liệt từ những bệnh nhân bị ung thư tuyến tiền liệt và tăng sản tuyến tiền liệt lành tính (BPH) thường có khả năng viêm mô học, và một tỷ lệ trong số các bệnh nhân này có bằng chứng nhiễmPropionibacterium acnestrong tuyến tiền liệt. Chúng tôi đã phát triển một phương pháp phân tích lai tại chỗ huỳnh quang đa màu (FISH) nhắm mục tiêu đếnP. acnes23S rRNA cùng với vùng 14-kb của bộ genP. acnes. Phương pháp này được sử dụng để phân tích các mô tuyến tiền liệt từ bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Nhiễm trùngP. acnescủa tuyến tiền liệt được chứng minh trong mô tiền liệt ở 5 trên 10 bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt được chọn ngẫu nhiên. Phân tích FISH và hình ảnh từ kính hiển vi laser đồng tiêu cho thấy sự định vị nội bào và sự xuất hiện của tập hợp giống màng sinh học trong mô tuyến tiền liệt từ cả bệnh nhân ung thư tuyến tiền liệt và BPH. Phân tích tuần tự mô tuyến tiền liệt từ từng bệnh nhân cho thấyP. acnescó thể tồn tại tới 6 năm trong tuyến tiền liệt. Những kết quả này chỉ ra rằngP. acnescó thể thiết lập một tình trạng nhiễm trùng lâu dài trong tuyến tiền liệt. Cần có nghiên cứu thêm để làm rõ mối liên hệ giữa vi khuẩn này và tình trạng viêm tuyến tiền liệt có thể góp phần phát triển BPH và ung thư tuyến tiền liệt.

Các phương pháp điều trị hiện tại cho ung thư tuyến tiền liệt giai đoạn muộn, kháng hormone hầu như không hiệu quả, dẫn đến tỷ lệ tử vong và bệnh tật cao ở bệnh nhân. Để đáp ứng nhu cầu y tế chưa được thỏa mãn này, chúng tôi đã sử dụng phương pháp phân tích biểu hiện gen toàn cầu để xác định các mục tiêu kháng thể-drug conjugate (ADC) tiềm năng mới cho thấy biểu hiện cụ thể cho ung thư tuyến tiền liệt cao nhất. TMEFF2, một gen mã hóa một protein màng tế bào có hai miền giống follistatin và một miền giống yếu tố tăng trưởng biểu bì, có sự phân bố mô bình thường hạn chế và được biểu hiện quá mức trong ung thư tuyến tiền liệt. Phân tích miễn dịch hóa học sử dụng một kháng thể đơn dòng (mAb) đặc hiệu với TMEFF2 của người cho thấy protein biểu hiện đáng kể ở 74% các khối u tuyến tiền liệt nguyên phát và 42% các tổn thương di căn từ các hạch bạch huyết và xương, đại diện cho bệnh kháng hormone và hormone-naïve. Để đánh giá các mAb anti-TMEFF2 như là các ADC tiềm năng, một mAb đã được liên hợp với tác nhân độc tế bào auristatin E thông qua một liên kết valine-citrulline nhạy cảm với cathepsin B. ADC này, Pr1-vcMMAE, được sử dụng để điều trị chuột male thiếu hụt miễn dịch ghép tế bào mang ung thư tuyến tiền liệt LNCaP và CWR22 biểu hiện TMEFF2. Liều lượng từ 3 đến 10 mg/kg của ADC đặc hiệu này đã dẫn đến ức chế tăng trưởng khối u đáng kể và kéo dài, trong khi một ADC kiểm soát đồng dạng không có tác động đáng kể. Efficacy và tính đặc hiệu tương tự cũng được thể hiện với huPr1-vcMMAE, một ADC anti-TMEFF2 được nhân hóa. Không có độc tính rõ ràng nào được quan sát trong vivo với cả hai ADC chuột hoặc người, mặc dù có sự phản ứng chéo đáng kể của mAb anti-TMEFF2 với protein TMEFF2 của chuột, điều này cho thấy độc tính tối thiểu đối với các mô cơ thể khác. Những dữ liệu này hỗ trợ việc đánh giá thêm và thử nghiệm lâm sàng của huPr1-vcMMAE như một liệu pháp mới cho điều trị ung thư tuyến tiền liệt di căn và kháng hormone.

Sự tiến triển của ung thư tuyến tiền liệt được kiểm soát bởi thụ thể androgen và sự hình thành mạch máu mới, hoặc angiogenesis, điều này thúc đẩy sự phát triển của ung thư tuyến tiền liệt di căn. Angiogenesis được kích thích bởi sự gia tăng biểu hiện của yếu tố tăng trưởng nội mô mạch máu (VEGF). VEGF bị điều hòa bởi nhiều yếu tố trong môi trường vi mô của khối u, bao gồm mức oxy thấp và nồng độ androgen cao. Ở đây, chúng tôi xem xét bằng chứng mô tả các cơ chế điều hòa VEGF qua hormone, bao gồm các tương tác mới giữa thụ thể androgen (AR), các yếu tố phiên mã epigenetic và zinc-finger, các biến thể AR và yếu tố thiếu oxy, HIF-1. Ý nghĩa của việc mô tả tác động của cả hormone và thiếu oxy lên biểu hiện VEGF và angiogenesis được tiết lộ trong các báo cáo gần đây về các liệu pháp lâm sàng nhắm mục tiêu vào cả con đường tín hiệu VEGF và AR. Việc hiểu rõ hơn về những phức tạp của biểu hiện VEGF có thể dẫn đến việc nhắm mục tiêu tốt hơn và kéo dài thời gian sống cho một nhóm bệnh nhân mắc ung thư tuyến tiền liệt kháng hormone di căn.

Liệu pháp estrogen đường uống cho bệnh ung thư tuyến tiền liệt có hiệu quả lâm sàng nhưng cũng đi kèm với các tác dụng phụ tim mạch nghiêm trọng. Tăng huyết áp, thuyên tắc tĩnh mạch và các rối loạn tim mạch khác liên quan đến những thay đổi trong chuyển hóa gan. Tác động của estrogen ngoại sinh lên gan tùy thuộc vào đường dùng và loại cũng như liều lượng estrogen. Việc sử dụng estrogen tổng hợp qua đường uống có ảnh hưởng sâu sắc đến các protein huyết tương do gan sản xuất, các yếu tố đông máu, lipoprotein, và triglyceride, trong khi việc tiêm estradiol tự nhiên chỉ có ảnh hưởng rất ít đến các khía cạnh này của chức năng gan.